Acenocoumarol

Acenocoumarol là một loại thuốc chống đông thuộc nhóm đối kháng vitamin K, hoạt động tương tự như warfarin. Thuốc này có nguồn gốc từ coumarin và được sử dụng rộng rãi dưới nhiều tên thương mại khác nhau trên toàn thế giới.

Acenocoumarol là hoạt chất gì?

Acenocoumarol là một loại thuốc chống đông có nguồn gốc từ dẫn xuất của coumarin, hoạt động bằng cách ức chế enzyme vitamin K reductase. Điều này cản trở quá trình tái tạo vitamin K, từ đó làm gián đoạn quá trình carboxyl hóa của các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K như II, VII, IX và X, ảnh hưởng trực tiếp đến khả năng đông máu.

Khi điều trị với acenocoumarol, cần theo dõi sát sao các chỉ số như hematocrit, hemoglobin, INR và chức năng gan. Bên cạnh đó, bệnh nhân sử dụng thuốc này được khuyến cáo không nên tham gia hiến máu.

Dược động học của Acenocoumarol

Acenocoumarol ức chế enzyme vitamin K reductase, từ đó cản trở quá trình khử vitamin K. Sự ức chế này ngăn không cho việc carboxyl hóa các gốc axit glutamic gần đầu N của các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K (bao gồm các yếu tố II, VII, IX và X), bước cần thiết để các yếu tố này có khả năng gắn kết canxi và thực hiện chức năng đông máu. Kết quả là, cả quá trình đông máu ngoại sinh (thông qua yếu tố VII, X và II) lẫn nội sinh (qua yếu tố IX, X và II) đều bị ảnh hưởng.

Hấp thu

Khi uống, acenocoumarol nhanh chóng được hấp thu với khả dụng sinh học vượt quá 60% và đạt đỉnh huyết tương sau khoảng 1 đến 3 giờ.

Phân bố

Ở trạng thái cân bằng, thể tích phân bố phụ thuộc vào liều dùng, với giá trị khoảng 78 ml/kg cho liều ≤20 microg/kg và tăng lên khoảng 88 ml/kg khi liều dùng vượt quá 20 microg/kg.

Liên kết protein

Thuốc có tỷ lệ liên kết với protein rất cao, đạt khoảng 98,7%, chủ yếu gắn với albumin.

Chuyển hóa

Acenocoumarol được chuyển hóa chủ yếu tại gan qua nhiều quá trình, bao gồm:

• Phản ứng oxy hóa tạo ra hai chất chuyển hóa hydroxy.
• Phản ứng khử keto tạo thành các chất chuyển hóa dạng rượu.
• Quá trình khử nhóm nitro chuyển hóa thành chất amino, tiếp theo được biến đổi thành chất acetoamido.

Các chất chuyển hóa này được cho là không giữ hoạt tính dược lý.

Thải trừ và bán thải

Thuốc được bài tiết chủ yếu qua thận dưới dạng các chất chuyển hóa, với thời gian bán thải nằm trong khoảng 8 đến 11 giờ.

Dược lực học của Acenocoumarol

Acenocoumarol hoạt động bằng cách ức chế enzyme vitamin K reductase, gây giảm lượng vitamin K ở dạng khử (KH2). Vì vitamin K là cần thiết để carboxyl hóa các gốc glutamate ở đầu N của các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K, sự ức chế này ngăn cản quá trình carboxyl hóa gamma cần thiết cho sự kích hoạt của chúng. Kết quả là, quá trình tổng hợp các yếu tố đông máu (II, VII, IX, X) cũng như các protein chống đông C và S bị gián đoạn, dẫn đến giảm nồng độ prothrombin và sản xuất thrombin, từ đó làm suy giảm khả năng hình thành cục máu đông.

Chỉ định của Acenocoumarol

Acenocoumarol được sử dụng nhằm điều trị và ngăn ngừa các rối loạn liên quan đến sự hình thành cục máu đông. Thuốc có vai trò quan trọng trong việc phòng tránh thuyên tắc não, huyết khối tĩnh mạch sâu, thuyên tắc phổi, cũng như hỗ trợ trong các trường hợp liên quan đến nhồi máu cơ tim và cơn thiếu máu cục bộ thoáng qua. Ngoài ra, acenocoumarol cũng được chỉ định trong điều trị những trường hợp đã xác định huyết khối tĩnh mạch sâu và nhồi máu cơ tim.

Chống chỉ định của Acenocoumarol

Chống chỉ định khi sử dụng Acenocoumarol:

• Dị ứng hoặc quá mẫn cảm với các dẫn xuất của coumarin.
• Phụ nữ trong thời kỳ mang thai.
• Các bệnh lý liên quan đến màng ngoài tim như viêm màng ngoài tim, tràn dịch màng ngoài tim, hoặc viêm màng trong tim do vi khuẩn.
• Các rối loạn huyết học, đặc biệt là những tình trạng làm tăng nguy cơ chảy máu.
• Tình trạng tăng huyết áp nghiêm trọng.
• Nguy cơ xuất huyết cao, nhất là sau phẫu thuật thần kinh hoặc mắt, hoặc trong trường hợp có khả năng cần can thiệp phẫu thuật tiếp theo.
• Các trường hợp chảy máu như xuất huyết não, chảy máu tiêu hóa, tiết niệu hoặc hô hấp.
• Suy thận nặng.
• Suy gan nghiêm trọng, đặc biệt khi thời gian prothrombin bị kéo dài.
• Loét dạ dày – tá tràng tiến triển.
• Không dùng thuốc trong vòng 48 giờ sau khi sinh.

Tác dụng phụ của Acenocoumarol

Một biến chứng thường gặp khi dùng acenocoumarol là xuất huyết, có thể xảy ra ở nhiều khu vực trong cơ thể như hệ thần kinh trung ương, tứ chi, cơ quan nội tạng, ổ bụng và nhãn cầu.

Ngoài ra, một số bệnh nhân có thể trải qua hiện tượng tiêu chảy—đôi khi kèm theo phân nhiễm mỡ—hoặc đau khớp từng cục bộ.

Các phản ứng hiếm gặp bao gồm:

• Rụng tóc.
• Hoại tử da khu trú, có thể liên quan đến tình trạng di truyền thiếu hụt protein C hoặc protein S.
• Các biểu hiện dị ứng trên da như mẩn đỏ.
• Rối loạn tiêu hóa với các triệu chứng giảm cảm giác thèm ăn, buồn nôn và nôn mửa.

Cũng hiếm khi, acenocoumarol có thể gây ra viêm mạch máu và tổn thương gan.

Liều dùng và cách sử dụng của Acenocoumarol

Duy trì giờ uống thuốc cố định hàng ngày là điều cần thiết. Thuốc có thể được dùng nguyên viên hoặc chia nhỏ theo liều, uống cùng một cốc nước. Liều dùng phải được điều chỉnh sao cho đạt hiệu quả chống đông mong muốn mà không gây ra hiện tượng chảy máu tự phát, tùy theo đáp ứng của từng bệnh nhân.

Liều khởi đầu:

• Thông thường, liều ban đầu từ 2 – 4 mg/ngày được dùng trong 2 ngày đầu, không cần liều nạp.
• Trong trường hợp áp dụng liều nạp, có thể dùng 6 mg vào ngày đầu tiên và 4 mg vào ngày thứ hai.

Liều duy trì và theo dõi đông máu:

• Liều duy trì được điều chỉnh theo từng bệnh nhân dựa trên kết quả xét nghiệm thời gian prothrombin (PT) và chỉ số bình thường hóa quốc tế (INR).
• Việc đánh giá PT/INR cần được thực hiện định kỳ, thường là hàng tháng.
• Liều duy trì thường dao động từ 1 đến 8 mg/ngày, phụ thuộc vào bệnh lý nền, chỉ định lâm sàng và mục tiêu chống đông.

Mục tiêu INR:

• INR từ 2 – 3: Áp dụng cho các trường hợp phòng ngừa hoặc điều trị thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch, thuyên tắc phổi, rung nhĩ, hoặc van tim sinh học.
• INR từ 2 – 3,5: Dành cho bệnh nhân có van tim cơ học hoặc hội chứng kháng phospholipid.

Quy trình ngừng thuốc:

• Không cần giảm liều dần dần trước khi ngừng sử dụng acenocoumarol.
• Tuy nhiên, với bệnh nhân có nguy cơ cao (ví dụ sau nhồi máu cơ tim), có thể cần cân nhắc giảm liều từ từ.

Xử lý khi quên liều:

• Nếu quên liều, hãy uống ngay khi nhớ ra trong cùng ngày.
• Không nên dùng gấp đôi liều vào ngày hôm sau để bù cho liều đã bỏ lỡ.

Liệu pháp thay thế bằng heparin:

• Do tác dụng chống đông của acenocoumarol khởi hành chậm, nên heparin thường được dùng song song với liều không đổi cho đến khi INR duy trì ở mức mục tiêu trong 2 ngày liên tiếp.

Sử dụng trong phẫu thuật và nha khoa:

• Với các thủ thuật tiểu phẫu hoặc phẫu thuật răng miệng nhỏ, thuốc chống đông có thể tiếp tục dùng.
• Đối với phẫu thuật lớn hoặc xâm lấn, cần đánh giá kỹ giữa nguy cơ thuyên tắc huyết khối và chảy máu để quyết định ngưng thuốc.
• Nếu quyết định ngừng acenocoumarol trước phẫu thuật, hãy cân nhắc liệu pháp thay thế bằng heparin dựa trên tình trạng của bệnh nhân.

Liều dùng cho đối tượng đặc biệt:

• Người cao tuổi: Thường cần liều thấp hơn so với người trẻ, đồng thời theo dõi PT/INR chặt chẽ nhằm giảm nguy cơ chảy máu.
• Trẻ em: Hiện chưa có nhiều dữ liệu lâm sàng để xác định liều lượng cho trẻ nhỏ.
• Người suy thận & suy gan: Ở bệnh nhân suy thận hoặc suy gan nặng, acenocoumarol bị hạn chế sử dụng do tăng nguy cơ chảy máu; cần thận trọng hơn khi sử dụng ở những bệnh nhân có suy thận trung bình hoặc suy gan từ nhẹ đến trung bình.

Tương tác thuốc của Acenocoumarol

Nhiều loại thuốc có thể tác động đến hiệu quả của acenocoumarol qua nhiều cơ chế khác nhau, chẳng hạn như thay đổi quá trình hấp thu, kích thích hoặc ức chế enzyme (đặc biệt là CYP2C9), hoặc giảm mức vitamin K1 trong cơ thể. Do đó, khi có thay đổi trong việc dùng thuốc phối hợp với acenocoumarol, việc theo dõi sát sao các chỉ số đông máu (ví dụ: cách 2 tuần một lần) là cần thiết.

Các nhóm thuốc không nên phối hợp:

• Thuốc chống đông: Heparin và các heparin có trọng lượng phân tử thấp, trừ khi có yêu cầu đạt tác dụng chống đông nhanh chóng.
• Thuốc chống kết tập tiểu cầu: Bao gồm dipyridamol, clopidogrel, acid salicylic và các dẫn xuất như acid acetylsalicylic, para-amino salicylic, diflunisal.
• Miconazol: Loại thuốc này có thể làm tăng nồng độ acenocoumarol trong huyết tương và gây ra nguy cơ xuất huyết nghiêm trọng.
• Thuốc chống viêm không steroid (NSAID) và các chất ức chế COX-2 chọn lọc: Nhóm thuốc này, cùng với phenybutazon và các dẫn xuất pyrazolon, có thể làm tăng nguy cơ chảy máu thông qua cơ chế ức chế chức năng tiểu cầu và gây kích ứng niêm mạc tiêu hóa.

Các nhóm thuốc cần phối hợp cẩn trọng:

Các thuốc có thể làm tăng tác dụng chống đông của acenocoumarol:

• Thuốc tim mạch: Amiodaron, fibrat và statin.
• Kháng sinh và kháng nấm: Cephalosporin, macrolid (ngoại trừ spiramycin), nhóm kháng nấm imidazol, fluoroquinolon, chloramphenicol.
• Thuốc ức chế thần kinh trung ương: Alopurinol và các thuốc chống trầm cảm ức chế tái hấp thu serotonin chọn lọc (SSRI).
• Thuốc điều trị ung thư và nội tiết tố: 5-fluorouracil, tamoxifen, raloxifen, tibolon và nội tiết tố tuyến giáp.
• Các thuốc khác: Cimetidin, cisaprid, cyclin, tramadol, pentoxifylin, một số sulfamid (ví dụ: sulfamethoxazol, sulfafurazol, sulfamethizol), nevirapin, efavirenz và orlistat.

Các thuốc có thể làm giảm tác dụng chống đông của acenocoumarol:

• Thuốc chống động kinh và cảm ứng enzyme: Carbamazepin, phenobarbital.
• Thuốc giảm hấp thu lipid: Cholestyramin, sucralfat.
• Corticosteroid: Prednison, methylprednisolon.
• Kháng nấm: Griseofulvin.
• Thuốc tránh thai đường uống.
• Thuốc điều trị lao: Rifampicin.
• Lợi tiểu thiazid và Vitamin E.

Các loại thuốc có tác động không thể dự đoán:

Một số thuốc ức chế protease như ritonavir, indinavir, saquinavir và nelfinavir có thể ảnh hưởng đến tác dụng chống đông của acenocoumarol theo cách không thể đoán trước, vì vậy cần giám sát chặt chẽ khi sử dụng cùng.

Ảnh hưởng của acenocoumarol đối với các thuốc khác:

• Phenytoin: Acenocoumarol có thể làm tăng nồng độ phenytoin trong huyết tương.
• Sulfonylurê (glyburid, glimepirid): Thuốc này có thể làm tăng tác dụng hạ đường huyết khi dùng cùng với acenocoumarol.

Do đó, khi acenocoumarol được sử dụng đồng thời với các loại thuốc khác, cần đánh giá cẩn thận lợi ích và rủi ro, đồng thời theo dõi định kỳ các chỉ số đông máu để điều chỉnh liều một cách phù hợp.

Tài liệu tham khảo:

• Link 1: https://go.drugbank.com/drugs/DB01418
• Link 2: https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-drug/def/acenocoumarol
• Link 3: https://en.wikipedia.org/wiki/Acenocoumarol#External_links