Amikacin là kháng sinh thuộc nhóm aminoglycoside, chỉ định điều trị các nhiễm khuẩn nặng như viêm khớp, viêm phúc mạc, viêm màng não, viêm phổi, nhiễm trùng huyết, nhiễm trùng tiết niệu và lao đa kháng. Thuốc được dùng qua đường tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp. Tác dụng không mong muốn đáng lưu ý bao gồm độc tính thính giác (giảm/mất thính lực), rối loạn tiền đình, tổn thương thận, liệt cơ hô hấp và nguy cơ điếc vĩnh viễn ở trẻ nếu dùng cho thai phụ. Cơ chế tác dụng dựa trên việc ức chế tiểu đơn vị 30S của ribosome vi khuẩn, làm gián đoạn quá trình tổng hợp protein.
Được cấp bằng sáng chế năm 1971 và đưa vào thị trường năm 1976, Amikacin hiện nằm trong Danh mục Thuốc Thiết yếu của WHO. Thuốc có nguồn gốc từ kanamycin, qua biến đổi cấu trúc để tăng hiệu lực và giảm đề kháng.
Amikacin là hoạt chất gì?
Amikacin thuộc nhóm aminoglycoside, có hiệu lực mạnh trên các trực khuẩn gram âm đa kháng như Acinetobacter baumannii và Pseudomonas aeruginosa. Thuốc thể hiện phổ tác dụng rộng, bao phủ hầu hết vi khuẩn gram âm hiếu khí thuộc họ Enterobacteriaceae, đồng thời hiệu quả với một số chủng Nocardia và Mycobacterium (ví dụ: M. avium-intracellulare, M. chelonae). Khác biệt với gentamicin, amikacin không tạo hiệu ứng hiệp đồng với kháng sinh beta-lactam khi điều trị Enterococcus faecium.
Vai trò của amikacin trong phác đồ nhiễm khuẩn được xác định bởi cơ chế ức chế tổng hợp protein vi khuẩn, phổ kháng khuẩn rộng và khả năng vượt qua đề kháng của nhiều chủng. Khi áp dụng lâm sàng, nhóm điều trị đa chuyên khoa cần đánh giá kỹ chỉ định, phạm vi bao phủ vi khuẩn, chống chỉ định (như suy thận, dị ứng) và các tác dụng phụ tiềm ẩn (độc tính thận, thính giác) để cân nhắc liều lượng và theo dõi phù hợp, đảm bảo hiệu quả – an toàn cho bệnh nhân.
Dược động học của Amikacin
Amikacin được hấp thu nhanh qua đường tiêm bắp, đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương từ 17-25 mcg/mL trong 45 phút đến 2 giờ sau khi tiêm 7.5 mg/kg. Khi truyền tĩnh mạch cùng liều trên 1 giờ, nồng độ đỉnh trung bình đạt 38 mcg/mL ngay sau truyền, giảm còn 5.5 mcg/mL sau 4 giờ và 1.3 mcg/mL sau 8 giờ. Thuốc hấp thu kém qua đường uống, bôi tại chỗ hoặc rửa bàng quang, nhưng có thể hấp thu qua màng phổi/phúc mạc.
Khối lượng phân bố khoảng 24L (28% trọng lượng cơ thể), cho phép thuốc thẩm thấu vào xương, tim, phổi, mật, dịch tiết phế quản và dịch màng phổi. Tỷ lệ liên kết protein huyết thanh thấp (≤10%). Cấu trúc hóa học của amikacin giúp hạn chế bất hoạt bởi enzyme vi khuẩn, duy trì hiệu lực trên các chủng kháng gentamicin/tobramycin.
Thuốc chủ yếu đào thải qua thận, với 94-98% liều dùng bài tiết nguyên dạng trong 24 giờ ở người chức năng thận bình thường. Thời gian bán thải huyết tương khoảng 2-3 giờ, nhưng kéo dài đến 30-86 giờ ở bệnh nhân suy thận nặng. Độ thanh thải huyết thanh trung bình đạt 100 mL/phút, thanh thải thận 94 mL/phút. Ở người suy giảm chức năng thận, cần điều chỉnh liều dựa trên mức lọc cầu thận và nồng độ creatinin huyết thanh để tránh tích lũy thuốc.
Dược lực học của Amikacin
Amikacin hoạt động bằng cách gắn vào tiểu đơn vị 30S của ribosome vi khuẩn, gây rối loạn quá trình dịch mã, dẫn đến tổng hợp protein bất thường (như kết thúc sớm hoặc ghép nối sai axit amin). Giống các aminoglycoside khác, thuốc có tác dụng diệt khuẩn mạnh thông qua cơ chế phụ thuộc nồng độ và duy trì hiệu ứng hậu kháng sinh, đồng thời có thể tồn tại cơ chế hỗ trợ chưa được xác định rõ.
Khi phối hợp với penicillin, amikacin thể hiện tác dụng hiệp lực trên một số vi sinh vật đặc hiệu. Trong khi đó, kết hợp với carbapenem giúp tăng hiệu quả kháng khuẩn gram dương. Khả năng duy trì hoạt lực của thuốc trước các chủng kháng tobramycin/gentamicin nhờ tính ổn định cao trước enzyme phân hủy (acetylase, adenylase, phosphorylase) của vi khuẩn. Do đặc tính này, amikacin thường được dành riêng cho điều trị nhiễm trùng bệnh viện nặng, đa kháng, đòi hỏi phác đồ mạnh và có kiểm soát.
Chỉ định của Amikacin
Amikacin sulfat dạng tiêm được chỉ định cho các nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn gram âm nhạy cảm như Pseudomonas, Escherichia coli, Proteus (cả indole dương và âm), Providencia, nhóm Klebsiella-Enterobacter-Serratia và Acinetobacter. Nghiên cứu lâm sàng ghi nhận hiệu quả của thuốc trong nhiễm trùng huyết (kể cả ở trẻ sơ sinh), nhiễm khuẩn đường hô hấp, xương-khớp, hệ thần kinh trung ương (như viêm màng não), da-mô mềm, viêm phúc mạc, nhiễm trùng hậu phẫu hoặc bỏng. Thuốc cũng hiệu quả với nhiễm trùng tiết niệu phức tạp, tái phát, nhưng không khuyến cáo cho nhiễm trùng tiết niệu không biến chứng lần đầu trừ khi vi khuẩn kháng các kháng sinh ít độc hơn.
Tháng 9/2018, dạng hỗn dịch hít liposome của amikacin được phê duyệt để điều trị bệnh phổi do phức hợp Mycobacterium avium (MAC) ở bệnh nhân kháng trị, dựa trên kết quả chuyển đổi nuôi cấy đờm (3 mẫu âm tính liên tiếp sau 6 tháng). Tuy nhiên, lợi ích lâm sàng dài hạn vẫn đang được đánh giá.
Với Staphylococcus aureus (kể cả MRSA), amikacin chỉ dùng như liệu pháp thứ hai cho nhiễm trùng nặng khi các kháng sinh khác không hiệu quả. Cần xét nghiệm vi sinh xác định mầm bệnh và độ nhạy trước điều trị. Trong trường hợp nghi ngờ nhiễm khuẩn gram âm, thuốc có thể được chỉ định ban đầu trước khi có kết quả kháng sinh đồ để kiểm soát nhiễm trùng kịp thời.
Chống chỉ định của Amikacin
Amikacin chống chỉ định cho bệnh nhân có tiền sử dị ứng với aminoglycoside hoặc bất kỳ thành phần tá dược nào trong công thức bào chế. Thuốc có khả năng qua nhau thai và sữa mẹ, do đó không được khuyến cáo ở phụ nữ mang thai do nguy cơ gây điếc bẩm sinh cho thai nhi. Phụ nữ đang cho con bú cần ngưng sử dụng sữa mẹ trong thời gian điều trị vì dù lượng thuốc bài tiết qua sữa ít nhưng tiềm ẩn rủi ro cho trẻ.
Ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ, việc sử dụng amikacin cần hết sức thận trọng do đặc điểm dược động học đặc thù (thể tích phân bố lớn) khiến thuốc tồn lưu lâu trong máu, làm tăng nguy cơ độc tính.
Cần tránh phối hợp amikacin với các thuốc gây độc thận/thính giác như amphotericin B, acyclovir, vancomycin, cisplatin, capreomycin hoặc bacitracin. Đồng thời, không dùng đồng thời với thuốc ức chế dẫn truyền thần kinh cơ do nguy cơ kéo dài tình trạng yếu/liệt cơ.
Tác dụng phụ của Amikacin
Amikacin có các tác dụng phụ tương đồng với nhóm aminoglycoside khác, nổi bật là độc tính thận và tai (xuất hiện ở 1-10% trường hợp). Cơ chế tích lũy thuốc tại thận và tai trong dẫn đến tổn thương chức năng. Độc tính thính giác biểu hiện qua mất thăng bằng hoặc suy giảm thính lực, thường khởi phát từ tổn thương tế bào lông ốc tai do apoptosis, gây mất khả năng nghe tần số cao trước khi có triệu chứng lâm sàng. Tổn thương tiền đình liên quan đến gốc tự do oxy hóa và phụ thuộc vào thời gian dùng thuốc, do đó giảm thời gian điều trị có thể hạn chế rủi ro.
Độc tính thận xảy ra khi amikacin liên kết với tế bào ống thận gần, tích tụ ở vỏ thận gấp 10 lần nồng độ huyết tương, gây rối loạn chuyển hóa phospholipid lysosome và rò rỉ enzyme. Hậu quả bao gồm tăng creatinine/nitơ urê máu, tiểu đạm, tiểu đường, nước tiểu giảm tỷ trọng, thiểu niệu và trụ niệu. Rối loạn điện giải (hạ kali, canxi, magie) và mất cân bằng axit-bazơ thường gặp ở bệnh nhân có yếu tố nguy cơ như đái tháo đường, mất nước, sốt hoặc dùng NSAID. Độc tính thận thường hồi phục nếu ngừng thuốc sớm và điều chỉnh liều dùng cách quãng (ví dụ: 24 giờ/lần).
Amikacin có thể gây liệt cơ hô hấp do phong bế thần kinh cơ. Tác dụng phụ hiếm gặp (<1%) gồm dị ứng, sốt, đau đầu, run, rối loạn tiêu hóa, thiếu máu, hạ huyết áp. Tiêm nội nhãn có nguy cơ gây nhồi máu hoàng điểm dẫn đến mù vĩnh viễn.
Với dạng hỗn dịch hít liposome, thuốc mang cảnh báo đen về các biến chứng hô hấp như viêm phổi quá mẫn, co thắt phế quản, ho ra máu. Tác dụng phụ thường gặp bao gồm khàn giọng, ho, kích ứng đường hô hấp, đau cơ-xương, mệt mỏi, tiêu chảy và buồn nôn.
Liều dùng và cách sử dụng của Amikacin
Amikacin đòi hỏi theo dõi chặt chẽ trong quá trình điều trị, bao gồm đánh giá chức năng thận (BUN, creatinine mỗi 1-2 ngày tùy mức ổn định), cân bằng dịch (lượng vào-ra hàng ngày), thính lực (đo thính lực ban đầu và định kỳ hàng tuần) cùng các triệu chứng chóng mặt/hoa mắt (kiểm tra hàng ngày). Với phác đồ thông thường, nồng độ đỉnh (đo 1 giờ sau truyền 30 phút) và nồng độ đáy (đo 30 phút trước liều kế tiếp) được khuyến cáo. Mục tiêu nồng độ đỉnh: 20-25 mg/dL cho nhiễm trùng nặng, 25-30 mg/dL cho nhiễm trùng đe dọa tính mạng. Nồng độ đáy mục tiêu tương ứng là 1-4 mg/dL và 4-8 mg/dL.
Với liều dùng 1 lần/ngày, cần đo nồng độ đáy sau liều đầu tiên mà không cần chờ đủ 4 chu kỳ bán hủy. Biểu đồ Hartford (điều chỉnh bằng hệ số nhân 2) có thể hỗ trợ ước tính liều phù hợp. Nồng độ đáy khuyến cáo trước liều tiếp theo nên dưới 2.5 mg/dL để đảm bảo an toàn và hiệu quả. Cần lặp lại xét nghiệm nồng độ sau mỗi 2-3 ngày và duy trì khi nồng độ ổn định.
Tương tác thuốc của Amikacin
Amikacin có thể tương tác với nhiều nhóm thuốc, đòi hỏi cân nhắc kỹ khi phối hợp. Dù ít bị bất hoạt bởi beta-lactam so với các aminoglycoside khác, thuốc vẫn thường kết hợp với penicillin hoặc carbapenem để tăng hiệu lực kháng khuẩn trên một số chủng nhất định. Tuy nhiên, nhóm cephalosporin (thuộc beta-lactam) có thể làm trầm trọng độc tính thận và tăng nồng độ creatinine huyết thanh. Các kháng sinh như chloramphenicol, clindamycin và tetracycline có khả năng đối kháng dược lực, làm giảm hiệu quả của aminoglycoside.
Khi dùng đồng thời với độc tố botulinum, thuốc mê, thuốc chẹn thần kinh cơ hoặc lượng lớn máu chứa citrate, tác dụng ức chế hô hấp của amikacin có nguy cơ tăng mạnh. Nhóm thuốc lợi tiểu mạnh không chỉ gây độc tai mà còn làm tăng nồng độ amikacin trong máu và mô, dẫn đến nguy cơ tổn thương thính giác cao hơn. Quinidine và chất cản quang ioversol cũng làm tăng nồng độ thuốc, khuếch đại độc tính thận và tai. Ở trẻ sinh non, NSAID indomethacin có thể làm tăng nồng độ aminoglycoside trong huyết thanh.
Ngoài ra, amikacin có thể làm giảm hiệu lực của vắc-xin sống như BCG (phòng lao), tả và thương hàn do cơ chế đối kháng dược lý. Việc theo dõi chặt chẽ và điều chỉnh liều là cần thiết để hạn chế tương tác bất lợi khi phối hợp các thuốc này.
Tài liệu tham khảo:
- Link 1: https://en.wikipedia.org/wiki/Amikacin
- Link 2: https://go.drugbank.com/drugs/DB00479
- Link 3: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK430908/
