Nhà khoa học Jules Bordet là một trong những người tiên phong về lĩnh vực vi sinh vật học và miễn dịch học. Năm 1895, ông đã chứng minh rằng hệ thống bổ thể (Complement system) là một phần của hệ miễn dịch bẩm sinh. Hệ thống này hoạt động bằng cách tiêu diệt vi khuẩn và nâng cao khả năng đáp ứng miễn dịch. Năm 1919, Jules Bordet đã nhận giải Nobel về sinh lý học và y khoa bởi những đóng góp vĩ đại của ông trong lĩnh vực miễn dịch. Có thể nói những phát hiện này đã đặt nền móng cho các nghiên cứu về hệ miễn dịch sau này.

Nội dung bài viết

Hệ thống bổ thể là gì?

He thong bo the la gi? — Hệ thống bổ thể là gì?

Hệ thống bổ thể là một mạng lưới gồm nhiều loại glycoprotein và protein, được tổng hợp bởi các tế bào như gan, đại thực bào, bạch cầu mono, và các tế bào biểu mô thuộc đường tiết niệu và đường tiêu hóa. Các thành phần của bổ thể được ký hiệu bằng chữ “C” (viết tắt của Complement) kèm theo số thứ tự như C1, C2, C3, C4,… đến C9.

Cụ thể:

C1 bao gồm 3 tiểu đơn vị: C1q, C1r và C1s.
Các thành phần C2, C3, C4,… đến C9 được chia thành hai mảnh: mảnh nhỏ (a) và mảnh lớn (b).

Các mảnh bổ thể có khả năng kết hợp để tạo thành các phức hợp chức năng. Nếu phức hợp có hoạt tính enzym, ký hiệu của nó sẽ được gạch ngang trên các ký tự, ví dụ: C̅̅̅̅4̅̅̅̅b̅̅̅̅2̅̅b̅̅. Khi mất hoạt tính, ký hiệu được thêm chữ “i”, chẳng hạn: iC3b. Chất ức chế hoạt hóa bổ thể bao gồm các yếu tố như INH (inhibitor) hoặc INA (inactivated).

Hệ thống bổ thể đóng vai trò quan trọng trong việc bảo vệ cơ thể bằng cách chống nhiễm trùng và kích hoạt phản ứng viêm tại chỗ. Hệ thống này chứa nhiều protein trong huyết thanh, gồm các tiền chất enzym chưa hoạt động và một số protein gắn trên bề mặt tế bào.

Bổ thể đóng vai trò cầu nối giữa miễn dịch bẩm sinh và miễn dịch đặc hiệu thông qua các cơ chế như:

Tăng cường bộ nhớ miễn dịch và hỗ trợ đáp ứng kháng thể (Ab).
Phá hủy các tế bào ngoại lai.
Loại bỏ phức hợp miễn dịch và tế bào chết.

Các thành phần của hệ thống bổ thể còn có nhiều chức năng sinh học khác, như kích hoạt tế bào mast và điều hướng hóa trị liệu, góp phần bảo vệ cơ thể toàn diện.

Bổ thể C3, C4 là gì?

Rất nhiều người quan tâm đến C3 và C4 – hai thành phần quan trọng trong hệ thống bổ thể. Bổ thể là một phần thiết yếu của hệ miễn dịch, đóng vai trò then chốt trong việc bảo vệ cơ thể trước các tác nhân gây bệnh. Đây là một nhóm protein huyết thanh không ổn định với nhiệt độ, có khả năng tiêu diệt vi khuẩn và thúc đẩy quá trình thực bào thông qua cơ chế phân hóa vi khuẩn.

Bên cạnh đó, bổ thể còn tham gia vào nhiều hoạt động khác của hệ miễn dịch, chẳng hạn như kích hoạt và huy động các tế bào miễn dịch như bạch cầu và đại thực bào, từ đó điều hòa các phản ứng miễn dịch. Các protein bổ thể được sản xuất chủ yếu bởi gan, đại thực bào và các tế bào biểu mô ruột.

Hệ thống bổ thể hoạt động thông qua bốn con đường chính, mỗi con đường hình thành các phức hợp protein có khả năng phá hủy màng tế bào của kháng nguyên. Để đánh giá chức năng và hiệu quả của hệ bổ thể, việc định lượng hai thành phần quan trọng nhất, C3 và C4, thường được sử dụng.

Mặc dù sự thiếu hụt di truyền của C3 là rất hiếm, nhưng khi xảy ra, nó có thể gây ra những bất thường nghiêm trọng trong hệ miễn dịch. Tương tự, sự thiếu hụt các thành phần khác, bao gồm C4, cũng có thể dẫn đến các vấn đề miễn dịch, dù những trường hợp này thường khó phát hiện.

Các con đường hoạt hóa bổ thể

Có 3 con đường hoạt hóa bổ thể phổ biến hiện nay

Con đường hoạt hóa bổ thể cổ điển
Con đường hoạt hóa bổ thể Lectin
Con đường hoạt hóa bổ thể không cổ điển

Các con đường hoạt hóa bổ thể cổ điển, lectin và không cổ điển kết hợp thành con đường chung cuối cùng khi C3 con thành C3a và C3b.

Ab = kháng thể
Ag = kháng nguyên
MAC = phức hợp tấn công màng
MBL = lectin gắn kết mannose
C1-INH = thuốc ức chế C1
MASP = Protease serine liên quan đến MBL
Overbar cho biết kích hoạt.

Cac con duong hoat hoa bo the — Các con đường hoạt hóa bổ thể

Các thành phần trong con đường hoạt hóa bổ thể được ký hiệu bằng chữ “C” kèm theo số thứ tự (ví dụ: C1, C3, C4) dựa trên trình tự phát hiện. Trong khi đó, các yếu tố thuộc con đường thay thế thường được đặt tên theo chữ cái (ví dụ: yếu tố B, yếu tố D) hoặc có tên riêng (như properdin).

Con đường hoạt hóa bổ thể theo con đường cổ điển được kích hoạt theo hai cách:

Phụ thuộc kháng thể: Xảy ra khi C1 liên kết với kháng nguyên được gắn kháng thể, chẳng hạn như IgM hoặc các phức hợp kháng nguyên-IgG kết tụ.
Độc lập kháng thể: Xảy ra khi C1 phản ứng trực tiếp với các chất như đa anion (ví dụ: heparin, protamine, DNA và RNA từ tế bào chết), vi khuẩn gram âm, hoặc protein phản ứng C.

Hoạt hóa bổ thể theo con đường cổ điển được điều chỉnh bởi chất ức chế C1 (C1-INH). Sự thiếu hụt gen mã hóa C1-INH có thể dẫn đến phù mạch di truyền.

Hoạt hóa bổ thể theo con đường Lectin là con đường độc lập kháng thể, được kích hoạt khi lectin liên kết mannose (MBL), một protein trong huyết thanh, gắn với mannose, fucose, hoặc nhóm N-acetylglucosamine trên màng tế bào vi khuẩn, nấm men, hoặc virus. Về cấu trúc và chức năng, con đường này tương tự con đường cổ điển.

Hoạt hóa bổ thể theo con đường không cổ điển được kích hoạt khi các thành phần bề mặt tế bào vi khuẩn (ví dụ: thành nấm men, lipopolysaccharide từ vi khuẩn [endotoxin]) hoặc immunoglobulin (chẳng hạn IgA lắng đọng hoặc yếu tố thận) phân cắt một lượng nhỏ C3. Properdin, yếu tố H, và CD55 (yếu tố đẩy nhanh quá trình phân rã) là những yếu tố điều chỉnh chính của con đường này.

Cả ba con đường hoạt hóa đều hội tụ tại điểm chung, nơi C3 convertase phân tách C3 thành hai mảnh: C3a và C3b. Quá trình phân tách này có thể dẫn đến sự hình thành phức hợp tấn công màng tế bào (MAC), một thành phần gây độc tế bào trong hệ thống bổ thể, có khả năng ly giải các tế bào ngoại lai.

Yếu tố I, với sự hỗ trợ của các cofactor như protein màng cofactor (CD46), giúp bất hoạt các mảnh C3b và C4b để điều hòa hoạt động của hệ thống bổ thể.

Hoạt hóa bổ thể theo con đường cổ điển (đặc hiệu)

Hoat hoa bo the theo con duong co dien (dac hieu) — Hoạt hóa bổ thể theo con đường cổ điển (đặc hiệu)

Tác nhân hoạt hóa

Phức hợp kháng nguyên-kháng thể (KN-KT): Có thể tồn tại ở dạng hòa tan hoặc gắn trên bề mặt tế bào vi khuẩn.
Kháng thể (KT): Các kháng thể thuộc loại IgM và một số phân lớp IgG (IgG1, IgG2, IgG3) có khả năng kích hoạt con đường cổ điển. Ngoài ra, một số yếu tố không mang tính miễn dịch cũng có thể tham gia kích hoạt.
Vi sinh vật và các chất khác: Một số loại virus, vi khuẩn, plasmin, thrombin cũng là những yếu tố kích hoạt con đường này.

Quá trình con đường hoạt hóa bổ thể cổ điển (đặc hiệu)

Cố định C1 bởi kháng thể miễn dịch (Ig)

Khi phức hợp kháng nguyên-kháng thể (KN-KT) được hình thành, phần Fc của kháng thể sẽ thay đổi cấu trúc, để lộ vị trí liên kết với C1q.

Điều kiện để C1q gắn kết thành công:

Cần ít nhất hai phân tử IgG đứng gần nhau để cung cấp hai vị trí gắn kết cho C1q.
Một phân tử IgM dạng pentamer gắn kháng nguyên hoặc lên bề mặt đích cũng có thể cung cấp ba vị trí liên kết với C1q.

Sau khi C1q gắn kết, các phân tử C1r và C1s liên kết với nhau dưới sự có mặt của ion Ca²⁺, tạo thành phức hợp C1qrs có hoạt tính enzym.

Hoạt động của C1qrs lên C4 và C2

Phức hợp C1qrs cắt C4 thành hai mảnh:

C4a: Mảnh nhỏ được giải phóng vào môi trường.
C4b: Mảnh lớn gắn lên thụ thể trên bề mặt đích gần C1.

C1qrs có tác dụng yếu đối với C2 tự do nhưng tác dụng mạnh lên phức hợp C4b-C2 (dưới sự hỗ trợ của Mg²⁺). C2 bị cắt thành:

C2b: Mảnh lớn bị giải phóng vào môi trường.
C2a: Mảnh nhỏ bám trên C4b, tạo thành phức hợp C4b2a, một enzym phân cắt đặc hiệu cho C3.

Hoạt động của C4b2a lên C3

Phức hợp C4b2a cắt C3 thành hai mảnh:

C3a: Mảnh nhỏ được giải phóng vào môi trường, hoạt động như một chất trung gian hóa học trong phản ứng viêm.
C3b: Mảnh lớn gắn lên bề mặt tế bào.

Một phần nhỏ C3b gắn gần phức hợp C4b2a, tạo thành C4b2a3b, một enzym phân cắt đặc hiệu cho C5. Phần lớn C3b gắn ở xa C4b2a, đóng vai trò hỗ trợ kết dính miễn dịch và thực bào.

Hoạt động của C4b2a3b lên C5

Phức hợp C4b2a3b cắt C5 thành hai mảnh:

C5a: Mảnh nhỏ được giải phóng, đóng vai trò như một chất trung gian hóa học trong phản ứng viêm.
C5b: Mảnh lớn bám trên màng tế bào, khởi đầu quá trình hình thành phức hợp tấn công màng.

Hình thành phức hợp tấn công màng (MAC)

Sau khi C5b cố định lên màng tế bào, các phân tử C6, C7, và C8 lần lượt gắn vào, tạo thành phức hợp C5b-9.
Các phân tử C9 tham gia phản ứng trùng hợp, tạo thành cấu trúc ống xuyên qua màng tế bào – phức hợp tấn công màng (MAC).
MAC phá hủy màng tế bào, dẫn đến ly giải tế bào ngoại lai.

Lưu ý: Từ giai đoạn này trở đi, cơ chế hoạt hóa của các con đường bổ thể khác cũng tương tự.

Hoạt hóa bổ thể theo con đường không cổ điển (không đặc hiệu)

Đặc điểm nổi bật

Không yêu cầu sự tham gia của phức hợp kháng nguyên-kháng thể (KN-KT), do đó có thể xảy ra nhanh chóng, giúp cơ thể chống lại tác nhân gây bệnh bằng cơ chế không đặc hiệu.
Có cơ chế khuếch đại thông qua yếu tố C3b, góp phần nâng cao hiệu quả của hệ bổ thể trong cả đáp ứng đặc hiệu và không đặc hiệu.

Tác nhân kích hoạt

Tác nhân gây bệnh: Các vi sinh vật và các hạt liên quan, bao gồm vi khuẩn, ký sinh trùng, một số virus (VR) và tế bào bị nhiễm virus, tế bào ung thư, thành tế bào nấm và nấm men.
Tác nhân không gây bệnh: Một số loại kháng thể (IgG, IgA, IgE), các hợp chất carbohydrate tinh khiết, yếu tố trong nọc rắn, và các chất cao phân tử mang điện tích âm.

Các yếu tố tham gia

Yếu tố C3: Là trung tâm giao thoa của các con đường hoạt hóa bổ thể, giữ vai trò then chốt.
Yếu tố B (β-globulin): Khi kết hợp với C3b trong sự hiện diện của Mg²⁺, yếu tố B có khả năng kích hoạt một phần C3. Quá trình này được tăng cường bởi yếu tố D để hình thành phức hợp C3bBb, tham gia khuếch đại bổ thể.
Yếu tố D: Đóng vai trò như một enzym, phân cắt yếu tố B khi yếu tố này đã liên kết với C3b, giải phóng mảnh nhỏ Ba và tạo thành phức hợp C3bBb.
Yếu tố P (Properdin): Không có cấu trúc giống globulin miễn dịch. Properdin ổn định phức hợp C3bBb và do đó, con đường không cổ điển còn được gọi là “con đường properdin”.

Quá trình hoạt hóa bổ thể không cổ điển (không đặc hiệu)

Kích hoạt ban đầu

Yếu tố C3 trong huyết thanh có sẵn với nồng độ cao, dễ bị thủy phân từ từ thành C3a và C3b.
C3b gắn lên kháng nguyên trên bề mặt lạ hoặc tế bào của túc chủ.

Hình thành phức hợp C3bBb

C3b gắn với yếu tố B trong sự hiện diện của Mg²⁺, tạo điều kiện để yếu tố D phân cắt yếu tố B.
Phân cắt này giải phóng mảnh nhỏ Ba và hình thành phức hợp C3bBb, một enzym có khả năng phân cắt C3 và C5.

Khuếch đại bổ thể

Trong điều kiện bình thường, C3bBb có thời gian bán hủy là 5 phút. Khi có mặt yếu tố P, thời gian bán hủy tăng lên 30 phút, làm tăng đáng kể khả năng phân cắt C3.
Lượng C3b tạo ra từ quá trình này tiếp tục lắng đọng trên bề mặt kháng nguyên, tạo thành phức hợp C3bBb3b, có khả năng phân cắt C5.

Hoạt hóa C5 và hình thành phức hợp tấn công màng (MAC)

Phức hợp C3bBb3b phân cắt C5 thành:

C5a: Mảnh nhỏ được giải phóng, tham gia phản ứng viêm.
C5b: Mảnh lớn gắn lên bề mặt tế bào, thu hút các yếu tố C6, C7, và C8 để hình thành phức hợp C5b-9.

Phức hợp C5b-9: Gồm các phân tử C9 trùng hợp, tạo thành cấu trúc ống xuyên qua màng tế bào, phá vỡ lớp màng và gây ly giải tế bào ngoại lai.

Vai trò của bổ thể

Ly giải tế bào mang kháng nguyên (KN)

Nhờ sự hình thành phức hợp tấn công màng (MAC), bổ thể có khả năng phá hủy tế bào mang kháng nguyên.
Trong giai đoạn đầu khi cơ thể chưa có kháng thể (KT), bổ thể được kích hoạt theo con đường không đặc hiệu. Khi cơ thể đã có kháng thể, bổ thể hoạt động theo con đường đặc hiệu để phối hợp tạo phức hợp tấn công màng, dẫn đến ly giải tế bào.
Khi cả hai con đường hoạt hóa bổ thể xảy ra song song, con đường đặc hiệu thường mạnh mẽ và hiệu quả hơn.

Hình thành phản ứng viêm

Các sản phẩm từ quá trình hoạt hóa bổ thể như C3a, C5a đóng vai trò quan trọng trong phản ứng viêm:

Thu hút bạch cầu đến vị trí viêm.
Gây co cơ trơn và tăng tính thấm thành mạch, giúp bạch cầu xuyên mạch và tiếp cận ổ viêm, đồng thời hình thành dịch rỉ viêm.

C3a và C5a cũng gắn lên tế bào mast và bạch cầu ưa base, kích thích giải phóng histamin, làm tăng tính thấm thành mạch một cách gián tiếp.

Xử lý phức hợp miễn dịch (PHMD)

Theo con đường đặc hiệu:

Bổ thể liên kết với phức hợp KN-KT, ngăn chặn sự hình thành các phức hợp miễn dịch kích thước lớn gây cản trở tuần hoàn.

Theo con đường không đặc hiệu:

Giúp các phức hợp miễn dịch dễ dàng hòa tan, giảm nguy cơ tích tụ.

Bổ thể cũng gắn với các phức hợp miễn dịch lưu hành trong máu, tăng cường khả năng thực bào, hỗ trợ loại bỏ phức hợp này khỏi cơ thể.

Tham khảo thêm tại

Sinh lý bệnh

Hệ thống bổ thể là gì? Con đường hoạt hóa bổ thể trải qua mấy bước?