Atropin

Atropine Sulfate được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) chấp thuận để kiểm soát tăng tiết nước bọt, ức chế phản ứng phế vị, giải độc trong nhiễm độc organophosphate/muscarinic và điều trị nhịp tim chậm. Cơ chế hoạt động dựa trên việc ức chế cạnh tranh, thuận nghịch thụ thể muscarinic – một dạng thuốc kháng cholinergic. Bài tổng quan này trình bày các ứng dụng lâm sàng, nguyên lý dược lý, hướng dẫn sử dụng an toàn, tác dụng phụ, chống chỉ định, nguy cơ độc tính cũng như phương pháp theo dõi bệnh nhân khi sử dụng thuốc.

Atropin là hoạt chất gì?

Atropine thuộc nhóm Ankaloid tropan và có tác dụng kháng cholinergic, được ứng dụng trong xử trí ngộ độc chất độc thần kinh, thuốc trừ sâu, điều chỉnh nhịp tim chậm và giảm tiết nước bọt trong phẫu thuật. Thuốc thường được dùng qua đường tiêm tĩnh mạch, tiêm bắp hoặc dạng nhỏ mắt để điều trị viêm màng bồ đào và nhược thị. Hiệu lực xuất hiện nhanh trong vòng 1 phút sau tiêm tĩnh mạch và duy trì từ 30-60 phút, liều cao có thể cần thiết trong một số trường hợp ngộ độc nặng.

Tác dụng không mong muốn thường gặp bao gồm khô miệng, giãn đồng tử, bí tiểu, táo bón và nhịp tim nhanh. Chống chỉ định chính ở bệnh nhân glocom góc đóng. Dù chưa ghi nhận nguy cơ dị tật thai nhi, việc sử dụng trong thai kỳ (nhóm B) cần cân nhắc lợi ích/nguy cơ, nhưng được xem là an toàn khi cho con bú. Cơ chế tác dụng dựa trên khả năng ức chế hệ phó giao cảm thông qua đối kháng thụ thể muscarinic.

Hoạt chất này có nguồn gốc tự nhiên từ các loài thực vật họ Cà (Solanaceae) như cà độc dược (Atropa belladonna), cây lá ngón (Datura stramonium), mandrake (Mandragora officinarum) và Brugmansia. Được phân lập lần đầu năm 1833, Atropine hiện nằm trong Danh mục Thuốc Thiết yếu của WHO và có sẵn dưới dạng thuốc generic với giá thành hợp lý.

Dược động học của Atropin

Atropine tiêm tĩnh mạch thể hiện đặc tính dược động học phi tuyến tính trong dải liều 0,5–4 mg. Khi tiêm bắp, thuốc hấp thu nhanh với nồng độ đỉnh (Cmax) đạt 9,6 ng/mL trong vòng 3–60 phút sau khi dùng liều 1,67 mg ở người lớn. Sử dụng dạng nhỏ mắt (30 µL) cho thấy Cmax là 288 pg/mL và thời gian đạt đỉnh (Tmax) khoảng 28 phút.

Thuốc hấp thu hiệu quả qua đường tiêu hóa và chuyển vào tuần hoàn hệ thống nhanh chóng, đạt sinh khả dụng khoảng 50% khi dùng đường tiêm bắp. Nghiên cứu trên nhóm đối tượng khỏe mạnh cho thấy diện tích dưới đường cong (AUC) và Cmax ở nữ cao hơn nam khoảng 15%.

Về phân bố, atropine có thể tích phân bố biểu kiến ​​dao động 1,0–1,7 L/kg sau tiêm tĩnh mạch. Tỷ lệ liên kết protein huyết tương ở mức 14–44%, có xu hướng bão hòa khi nồng độ thuốc đạt 2–20 µg/mL. Quá trình chuyển hóa chủ yếu xảy ra ở gan thông qua thủy phân enzyme, tạo các chất chuyển hóa chính như noratropine, atropin-N-oxit, tropine và axit tropic. Đáng lưu ý, các thuốc trừ sâu nhóm organophosphate có khả năng ức chế quá trình này.

Khoảng 13–50% liều dùng được bài xuất nguyên dạng qua thận, trong khi 29% lượng tropine và 15% chất chuyển hóa chưa xác định cũng thải trừ qua nước tiểu. Thời gian bán hủy sau tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp thường từ 2–4 giờ, nhưng kéo dài đến 10 giờ ở bệnh nhân cao tuổi (65–75 tuổi) và ngắn hơn khoảng 20 phút ở nữ so với nam. Khi dùng tại mắt, thời gian bán hủy được ghi nhận là 2,5 giờ. Độ thanh thải toàn phần sau tiêm tĩnh mạch nằm trong khoảng 5,9–6,8 mL/phút/kg, giảm đáng kể nếu có hoạt động thể lực trước/sau tiêm bắp.

Dược lực học của Atropin

Atropine là chất đối kháng thụ thể muscarinic, ngăn cản hoạt động của acetylcholine thông qua cơ chế cạnh tranh. Khi sử dụng liều thấp, thuốc có khả năng làm giảm nhịp tim, nhưng ở liều cao hơn lại gây hiệu ứng ngược lại dẫn đến nhịp nhanh do ức chế phế vị.

So với scopolamine, atropine thể hiện tác dụng mạnh và kéo dài hơn trên tim, hệ tiêu hóa và cơ trơn phế quản, trong khi ảnh hưởng yếu hơn lên mống mắt, thể mi cùng các tuyến ngoại tiết. Việc giãn tiểu phế quản do thuốc có thể làm tăng tần số và biên độ hô hấp, không liên quan đến kích thích dây thần kinh phế vị.

Trong điều kiện lâm sàng, thuốc được chỉ định để kiểm soát các rối loạn nhịp chậm hoặc vô tâm thu có nguồn gốc phản xạ, đặc biệt khi sử dụng cùng nhóm cholinergic hoặc chất ức chế cholinesterase. Atropine còn có hiệu quả trong cải thiện block tim một phần nếu nguyên nhân liên quan đến tăng hoạt phế vị.

Mặc dù khắc phục được tình trạng giãn mạch ngoại vi và tụt huyết áp do cholinergic, bản thân thuốc không tạo ra thay đổi đáng kể lên huyết động khi dùng đơn độc. Khi áp dụng tại chỗ ở mắt, thuốc gây giãn đồng tử thông qua ức chế co thắt cơ vòng mống mắt, tạo điều kiện cho cơ tia chi phối bởi hệ giao cảm hoạt động mạnh hơn.

Cần thận trọng khi sử dụng ở bệnh nhân có nguy cơ tăng nhãn áp cấp hoặc hẹp môn vị do khả năng làm trầm trọng tắc nghẽn. Thuốc có thể gây bí tiểu hoàn toàn ở nam giới phì đại tuyến tiền liệt và làm đặc dịch tiết phế quản, dẫn đến hình thành nút nhầy ở người bệnh phổi mãn tính.

Về cơ chế phân tử, atropine tạo liên kết thuận nghịch với tất cả phân nhóm thụ thể muscarinic (M1-M5), ức chế cạnh tranh với acetylcholine tại các mô đích như cơ trơn, cơ tim, tuyến ngoại tiết và hệ thần kinh trung ương. Tác dụng của thuốc có thể được trung hòa bằng cách tăng nồng độ acetylcholine thông qua các chất ức chế cholinesterase.

Chỉ định của Atropin

Atropine sulfate được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt cho các trường hợp ức chế tiết dịch đường hô hấp, giải độc nhiễm độc organophosphate/muscarinic, và điều chỉnh nhịp tim chậm. Nguồn gốc của thuốc bắt nguồn từ cây Atropa belladonna, từ đó dẫn đến tên gọi atropine. Mặc dù có khả năng giảm tiết nước bọt, thuốc không được khuyến cáo dùng thường quy trong quản lý đường thở, nhưng có thể áp dụng ngoài hướng dẫn để hạn chế tiết dịch ở bệnh nhân đặt nội khí quản. Glycopyrrolate được đánh giá có hiệu lực chống tiết mạnh hơn atropine gấp năm lần.

Trong xử trí ngộ độc chất kháng cholinergic, atropine chỉ hiệu quả trên các thụ thể muscarinic, trong khi pralidoxime và benzodiazepine tác động lên thụ thể nicotinic và hệ thần kinh trung ương. Thuốc được chỉ định tiêm tĩnh mạch khi bệnh nhân có biểu hiện tăng tiết đờm dãi, nhịp tim chậm hoặc tiết dịch phế quản quá mức, với liều lượng có thể lên đến 20 mg tùy mức độ nhiễm độc. Việc theo dõi hiệu quả dựa trên khả năng làm sạch đường thở thay vì thay đổi đồng tử hoặc nhịp tim.

Đối với nhịp tim chậm có triệu chứng không rõ nguyên nhân hồi phục, atropine là lựa chọn ưu tiên (nhóm IIa). Chỉ định áp dụng khi nhịp dưới 50 lần/phút kèm dấu hiệu bất ổn huyết động hoặc tổn thương cấu trúc hệ dẫn truyền. Khoảng 20% trường hợp có nguồn gốc từ rối loạn hệ điện tim nội sinh. Ở trẻ em, nguyên nhân thường liên quan đến thiếu oxy hoặc giảm thông khí, cần ưu tiên hỗ trợ hô hấp trước khi dùng thuốc. Liều lặp lại có thể cân nhắc nếu đáp ứng tạm thời, dù vượt ngưỡng khuyến cáo.

Trong tiền xử lý đặt nội khí quản nhanh (RSI), atropine có thể dùng trước 3-5 phút để phòng ngừa nhịp chậm, đặc biệt ở trẻ em do đáp ứng phế vị mạnh. Khi kết hợp với diphenoxylate trong điều trị tiêu chảy, lượng atropine dưới ngưỡng điều trị giúp ngăn lạm dụng đồng thời tăng hiệu quả giảm nhu động ruột. Cần thận trọng khi phối hợp với thuốc an thần hoặc rượu do nguy cơ tăng tác dụng ức chế thần kinh.

Theo hướng dẫn ACLS, atropine chỉ dành cho nhịp chậm có triệu chứng, không áp dụng cho trường hợp mất mạch. Trong ngộ độc chẹn beta, glucagon là lựa chọn đầu tay thay vì atropine. Về an toàn thai kỳ (nhóm B), thuốc qua được nhau thai và có thể gây nhịp nhanh thai nhi nhưng không liên quan đến dị tật bẩm sinh.

Chống chỉ định của Atropin

Atropine không nằm trong danh mục cảnh báo đặc biệt (boxed warning) của FDA và không có chống chỉ định tuyệt đối. Tuy nhiên, các chống chỉ định tương đối cần được đánh giá cẩn trọng, có thể cân nhắc bỏ qua trong trường hợp cấp cứu như ngộ độc hoặc bệnh nhân không ổn định. Cần thận trọng khi sử dụng cho bệnh nhân mắc bệnh tim mạch (bệnh mạch vành, thiếu máu cơ tim cấp, suy tim), rối loạn nhịp nhanh hoặc tăng huyết áp, do thuốc có thể làm trầm trọng tình trạng tăng nhu cầu oxy cơ tim, thúc đẩy nhịp nhanh và tăng huyết áp, ảnh hưởng tiêu cực đến kết quả điều trị.

Nhóm bệnh nhân cao tuổi, người mắc bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, glocom góc đóng cấp, tắc nghẽn đường tiết niệu (phì đại tuyến tiền liệt), bệnh lý tắc ruột, hẹp môn vị, nhược cơ, hoặc tiếp xúc với nhiệt độ cao cần được theo dõi sát do nguy cơ biến chứng tăng. Hiểu rõ tác dụng phụ và cơ chế của thuốc giúp nhân viên y tế nhận diện sớm rủi ro, đặc biệt khi kết hợp với bệnh nền có sẵn, từ đó điều chỉnh liệu pháp kịp thời.

Tác dụng phụ của Atropin

Atropine có thể gây nhiều tác dụng phụ nghiêm trọng, bao gồm rối loạn nhịp tim (rung thất, nhịp nhanh thất hoặc trên thất), chóng mặt, buồn nôn, giãn đồng tử, mờ mắt, mất thăng bằng, sợ ánh sáng và khô miệng. Ở người cao tuổi, thuốc dễ dẫn đến lú lẫn, ảo giác, kích động hoặc mê sảng do khả năng vượt qua hàng rào máu não, tác động lên hệ thần kinh trung ương. Đặc tính gây ảnh giác này đôi khi bị lạm dụng để giải trí, dù tiềm ẩn rủi ro cao và thường gây khó chịu.

Khi quá liều, atropine trở nên độc hại, đặc biệt khi kết hợp với các thuốc opioid chống tiêu chảy như diphenoxylate để tăng hiệu quả giảm tiết dịch. Đáng chú ý, dù được dùng để điều trị nhịp chậm, liều rất thấp (<0,5 mg) có thể gây phản ứng nghịch lý làm trầm trọng tình trạng này. Cơ chế được cho là do ức chế thụ thể muscarinic tiền synap, làm rối loạn điều hòa phản ứng phó giao cảm. Liều từ 10–20 mg gây bất lực, trong khi liều gây chết 50% (LD50) qua đường uống ước tính 453 mg. Giải độc bằng physostigmine hoặc pilocarpine.

Triệu chứng ngộ độc điển hình được mô tả qua câu ghi nhớ: “nóng như thỏ, mù như dơi, khô như xương, đỏ như củ cải, điên như thợ làm mũ”, phản ánh da nóng khô, mất tiết mồ hôi, giảm thị lực, khô niêm mạc, giãn mạch và rối loạn hành vi. Đây là biểu hiện của hội chứng độc kháng cholinergic, cũng xuất hiện khi dùng các thuốc khác như scopolamine, diphenhydramine, phenothiazin hoặc benztropine.

Liều dùng và cách sử dụng của Atropin

Atropine có thể được sử dụng qua các đường tiêm tĩnh mạch (ưu tiên), tiêm dưới da, tiêm bắp hoặc nội khí quản. Khi dùng nội khí quản, cần pha loãng 1–2 mg trong 10 mL nước vô trùng hoặc nước muối sinh lý, với trẻ em tăng gấp đôi liều IV thông thường và pha trong 3–5 mL.

Liều dùng thay đổi tùy mục đích:

• Ức chế tiết dịch/phế vị: 0,5–1 mg mỗi 1–2 giờ.
• Ngộ độc organophosphate/muscarinic: 2–3 mg mỗi 20–30 phút, có thể tăng đến 20 mg tùy đáp ứng.
• Nhịp tim chậm: 1 mg mỗi 3–5 phút (tối đa 3 mg), hiệu quả nhất với rối loạn nút xoang hoặc nhĩ thất.
• Trẻ em: 0,01–0,03 mg/kg mỗi 3–5 phút, liều tối thiểu 0,1 mg, tối đa 0,5 mg (trẻ nhỏ) và 1 mg (thanh thiếu niên), tổng liều tích lũy không vượt 1–2 mg tương ứng.

Trong tiền xử lý đặt nội khí quản nhanh, liều khuyến cáo là 0,01 mg/kg IV cho người lớn và 0,02 mg/kg (tối thiểu 0,1 mg) cho trẻ em, nhưng không áp dụng thường quy. Liều tổng tối đa thường không vượt 0,04 mg/kg, lặp lại sau 5 phút nếu cần.

Lưu ý: Liều IV trên 0,5 mg hoặc tiêm chậm có thể gây nhịp chậm nghịch lý (thoáng qua) hoặc rung thất. Cần theo dõi sát để kịp thời xử trí tác dụng phụ nghiêm trọng này.

Tài liệu tham khảo:

• Link 1: https://en.wikipedia.org/wiki/Atropine
• Link 2: https://go.drugbank.com/drugs/DB00572
• Link 3: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470551/